이상규 교수 연구팀, 특정 유전자발현의 핵심열쇠인 전사인자 단백질의 기능을 선택적으로 조절할 수 있는 핵심원천기술 개발

병인성 T 세포에 특이적으로 존재하는 전사인자의 기능을 선택적으로 제어하는 자가면역질환치료용 단백질 신약후보물질의 개발

새로운 개념의 자가면역질환 치료제 개발에 실마리 제시

국내 연구진이 생체에서 특정한 유전자를 언제 어디에서 얼마나 발현해야 하는지 등의 유전자 발현 kinetics 조절에 핵심적인 역할을 하는 전사인자 단백질*을 선택적으로 조절할 수 있는 핵심원천기술을 개발했다. 전사인자가 질병발생의 원인이 될 수 있는 다발성 경화증**이나 류마티스 관절염*** 같은 자가면역질환 뿐만 아니라 많은 다른 질환들에 대한 치료제 개발의 실마리가 될 것으로 기대된다.

* 전사인자 : 유전자들의 발현조절 DNA부위에 결합하여, 유전자 발현에 대한 모든 kinetics를 조절하는 유전자 발현 조절 단백질

** 다 발성 경화증 : 뇌 또는 척수와 같은 중추신경계를 공격하는 자가면역질환의 일종으로, 신경이 퍼져있는 몸 전체에 마비 증상을 일으킴.

*** 류마티스 관절염 : 관절을 싸고 있는 활막에 염증이 발생하는 자가 면역질환으로 점차 연골과 뼈로 염증이 퍼져 관절을 파괴하고 변형시킴.

우리 대학교 생명공학과 이상규 교수가 주도하고 박태윤 박사가 제1저자, 의과대학 류마티스내과의 이상원 교수가 공동연구자로 참여한 이번 연구는 미래창조과학부가 추진하는 선도연구센터지원사업의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 미국국립과학원회보(Proceedings of National Academy of Sciences USA)지 100주년 기념 1월호 온라인 판에 게재되었다. 논문 제목은 ‘RORγt-specific transcriptional interactomic inhibition suppresses autoimmunity associated with TH17 cells’ 이다.

특정 유전자의 발현이 결핍되거나 또는 과다하게 되어 우리 몸에 일어나는 질환들을 치료하는 현재의 방법에는 (1) 특정 유전자를 바이러스 또는 나노소재를 이용하여 직접 전달하는 방법과 (2) 화학합성물을 이용하여 유전자 발현에 관여하는 신호전달 단백질의 기능을 조절하는 방법이 있으나, 생체/세포 내로의 전달의 어려움 및 화학합성물의 비특이성에 의한 세포 독성 때문에 부작용 검증 등에 오랜 시간과 많은 투자비용이 필요하고 성공 확률도 낮다.

연구진은 자가면역질환을 유발하는 병인적인 T 세포인 TH17 또는 TH1 세포에 특이적으로 존재하는 핵심 전사인자인 RORγt*와 Tbet** 단백질의 일부분을 생체/세포 내 전달물질(Hph-1-PTD***)과 결합시킨 단백질 신약 후보물질이 자가면역질환을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인했다. 이 같은 단백질신약은 매우 짧은 시간 및 적은 비용으로 개발이 가능하며, 세포 내에서 일정시간이 지나면 제거되고, 타깃세포에 대한 기능적 특이성이 높아 부작용이 거의 없다는 것이 장점이다.

* RORγt : 다양한 림프구중에 하나인 T세포 중에서도 자가면역질환을 일으키는 TH17 세포로의 분화 및 기능에 관여하는 많은 유전자들의 발현을 조절하는 전사인자

** T bet : 자가면역질환을 일으키는 T세포 중에서 TH1 세포로의 분화 및 기능에 관여하는 많은 유전자들의 발현을 조절하는 전사인자

*** Hph-1-PTD : Protein Transduction Domain의 약자로 생체 또는 세포내로 전달이 불가능한 물질인 단백질, RNA, 또는 DNA 등을 높은 효율로 생체/세포 내로 전달할 수 있는 전달체 펩타이드 

이상규 교수는 “기존 화학합성물 또는 항체-자가면역질환 치료제 시장에 지금까지 시도하지 못했던 새로운 차원의 질환 맞춤형인 단백질 의약품이 개발될 수 있는 가능성을 제시한 것이며, 전사인자가 질병유발 및 진행에 원인이 되는 많은 질환들에 대한 치료제 개발에 적용할 수 있는 원천기술이라는 큰 장점이 있다”고 밝혔다.