김지현 교수팀, 합성생물학 적용 대장암 치료제 마이크로바이옴에 효과 발견

관련 분야 최고 학술지 마이크로바이옴(Microbiome) 게재

마이크로바이옴 치료제 개발 신기원

[사진. (왼쪽부터) 윤재경 박사과정생, 김지현 교수(공동교신저자), 정유숙 박사과정생(제1저자), 권순경 경상대 교수]

생명시스템대학 시스템생물학과 김지현 교수 연구팀은 (주)쎌바이오텍(대표 정명준)과의 공동연구를 통해 대장암 치료 단백질을 탑재한 프로바이오틱스(probiotics)가 장내 마이크로바이옴에도 영향을 미친다는 것을 발견했다.

공동연구팀은 합성생물학 기술을 적용해 유산균에 대장암 치료 단백질인 P8을 탑재함으로써 장내 마이크로바이옴을 조절해 장내 미생물의 불균형을 완화하고 유익균의 증가와 유해균의 감소를 유도할 수 있다는 것을 최초로 발견했다. 이 연구 결과는 스프링거 네이처(Springer Nature)의 바이오메드 센트럴(BioMed Central, BMC)에서 출판하는 마이크로바이옴 분야 최고 전문 학술지인 마이크로바이옴(Microbiome)에 5월 26일 온라인 게재됐다.

공동연구팀은 김치에서 분리한 토종 유산균인 페디오코커스 펜토사세우스(Pediococcus pentosaceus) SL4 균주를 이용해 치료용 단백질인 P8을 분비하는 시스템인 PP*-P8를 개발했으며 이를 이종이식 종양 및 염증성 대장암 마우스 모델에 투여했을 때 우수한 항암 효과를 보인다는 것을 증명했다.

특히, 염증 유발 대장암 마우스 모델에서 마이크로바이오타(microbiota; 미생물군집)를 추적 조사한 결과 PP*-P8을 투여하는 기간 동안 장내 미생물 불균형이 완화되고 아커만시아(Akkermansia)가 증가하고 튜리시박터(Turicibacter)가 감소하는 등 장내 마이크로바이옴 조절 효과도 있다는 것을 규명했다. 아커만시아는 최근 여러 대사 질환에 예방 또는 치료 효과를 보여 ‘차세대 프로바이오틱스’로 각광받고 있는 균주이다.

일반적으로 대장암 치료에 사용되는 항암 화학요법은 암세포뿐만 아니라 빠르게 분열하는 정상세포에도 작용하기 때문에 위장관계 부작용이나 골수 기능 저하 등 다양한 부작용을 유발한다. 또한 화학요법 중 발생하는 항암제 내성 현상은 대장암 사망률의 가장 큰 원인으로 꼽히고 있으며 장내 미생물이 치료 효과에 큰 영향을 미친다고 알려져 왔다.

그렇기 때문에 최근 들어 마이크로바이옴 기반의 치료제에 많은 관심이 집중되고 있는 상황이지만, 기존에 개발돼 왔던 표적 미생물 항암제는 살모넬라, 리스테리아, 클로스트리디움 등과 같은 병원성 미생물 중심으로 연구가 진행돼 왔기 때문에 안전성에 취약하다는 한계가 있었다.

이번 연구결과는 대장암 치료 단백질을 분비하는 합성 프로바이오틱스 균주를 이용해 효과적으로 대장암을 치료할 수 있을 뿐만 아니라 장내 마이크로바이옴에 긍정적으로 작용함으로써, 화학요법의 부작용과 항암제 내성을 완화시킬 수 있는 미생물 기반 항암 치료제의 효과를 처음으로 규명한 것이라는 점에서 의의가 있다.

마이크로바이오타 분석과 실험적 검증을 주도한 제1저자 정유숙 박사과정생은 “이번 연구에서 밝혀진 PP*-P8의 항암 및 장내 미생물 조절 효과는 합성 미생물 기반 마이크로바이옴 신약의 가능성을 입증한 사례로써, 향후 기존 항암 화학요법의 한계를 보완할 수 있는 새로운 개념의 바이오치료제 개발에 활용될 수 있을 것”이라고 연구의 의의를 제시했다.

[그림. 장내 유입 후 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus) CBT LR5유래의 치료용 단백질 P8을 분비해 항암효과를 나타내는 합성 프로바이오틱스 페디오코커스 펜토사세우스(Pediococcus pentosaceus) SL4 PP*-P8의 작용기전을 나타낸 모식도. 유익균을 증가시키고 유해균을 감소시킴으로써 항암효과뿐만 아니라 미생물 불균형(dysbiosis)이 일어난 장내 환경을 정상적인 상태(eubiosis)로 되돌린다.]

이번 연구 성과에 대해 김지현 교수는 “한국인의 대장암 발생률은 세계 2위이다. 미생물 신약은 독성이 강한 화학요법에 비해 부작용이 적고 항암효과도 우수할 뿐만 아니라 무너진 장내 환경 개선도 가능하다. 부작용과 재발 가능성이 적은 항암 치료제를 개발하는 데 도움이 되기를 바란다.”고 밝혔다.

한편, 이 연구는 한국연구재단 BK21 프로그램과 중소기업청 World Class 300 프로젝트의 지원을 받아 수행됐다.

논문정보

● 논문제목: A synthetic probiotic engineered for colorectal cancer therapy modulates gut microbiota

● 논문주소: https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-021-01071-4