혁신 신약개발 기술 프로탁 개발 지도·지침 제공

의대 심태보 교수(의생명과학부)팀

연구 결과 Cell 게재

의대 심태보 교수(의생명과학부)와 하버드의대/다나-파버 암연구소 연구팀이 다양한 키나아제 프로탁(PROTAC, proteolysis-targeting chimaera) 화합물의 화학구조와 특성 사이 상관관계를 지도 형태로 작성했다. 키나아제 프로탁 설계 효율을 향상시켜 우수한 프로탁 화합물 탄생 기대감을 높였다.

연구팀은 ‘Mapping the Degradable Kinome Provides a Resource for Expedited Degrader Development(단백질 분해제의 신속한 개발에 활용되는 분해 가능한 키놈 지도 작성)’ 논문을 생물학 분야 세계 최고 학술지 CELL(IF 38.637)에 최근 게재했다.

세포 내 신호전달 기능을 담당하는 인산화효소인 키나아제(kinase)는 혁신 신약개발의 분자 표적으로서 주목받아 왔다. 약물의 표적단백질을 분해하는 전략은 현재 신약개발에서 중요한 비중을 차지한다. 프로탁 화합물은 유비퀴틴 프로테아좀 체계를 이용해 약물의 분자표적 단백질을 분해한다.

연구팀은 키나아제 단백질(유사키나아제 포함 600종 이상으로 구성)을 분해할 수 있는 프로탁 연구에 집중했다. 다양한 다중표적 키나아제 저해제들을 논리적으로 선택해서 신규 프로탁 화합물들을 설계-합성했다. 이후 세포투과도·리가아제 참여도·화학구조를 기반으로 91종의 프로탁 화합물을 선정했다.

연구팀은 91종의 키나아제 프로탁 화합물을 다양한 기법의 화학단백질체학(multiplexed TMT, KiNativ 등)으로 해석, 프로탁 기술로 분해 가능한 212종의 키나아제(유사키나아제 포함) 군을 확인했으며, 지금까지 보고되지 않았던 분해 가능 키나아제 150종 이상을 발굴하는 성과를 거뒀다.

연구팀은 표적 참여도와 분해 용이도 연구를 수행해서, 표적 참여는 관찰되나 분해되지 않는 4종의 키나아제(CAMKK2, DNAPK, IKKe, JAK2)도 발굴했다. 그리고, 삼중 복합체가 검출되지 않은 다수 키나아제도 분해됨을 확인함으로써 일시적 또는 미량의 삼중 복합체 형성으로도 분해 가능한 키나아제들이 존재함을 밝혔다.

심태보 교수는 “KIST에서 시작된 연구가 연세대학교 의과대학에서 결실을 거두게 됐다. 91종의 키나아제 프로탁 화합물 군이 지닌 각각의 화학구조와 분해능-선택성을 포함한 다양한 특성 사이의 상관성을 밝혀낸 지도가 제작됨으로써 키나아제 프로탁 설계 개발이 한층 더 앞서 나갈 것으로 믿는다. 키나아제 분해제의 효율적 개발을 위한 통합 지침을 제공했다는 점을 이번 연구의 커다란 성과로 생각한다.”고 말했다.