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연세소식

[연구 프론티어] 권호정 교수팀, 신규 오토파지 유도제 발견과 타우병증 단백질 분해 활성 규명

연세대학교 홍보팀 / news@yonsei.ac.kr
2020-11-13

신규 오토파지 유도제 발견과 타우병증 단백질 분해 활성 규명

FDA 승인 약물 2,896 종을 활용해 오토파지를 유도하는 약물 고효율 탐색 

알츠하이머 치매의 원인 물질 중 하나인 타우 단백질 분해 효과 및 표적 기전 규명


[사진: (왼쪽부터)권호정 교수, 황희윤 연구원, 김다솔 연구원]


권호정 교수(생명공학과) 연구팀이 임상약 라이브러리 2,896 종을 활용해 오토파지를 효과적으로 유도하는 약물로서 항우울제인 서트라린(sertraline)을 오토파지 표현형에 근거한 고효율 탐색법으로 발견했다. 오토파지 조절 이상에 의한 관련 질병으로는 신경퇴행성 질환, 암, 노화, 대사성 질환 등이 알려져 있으며, 따라서 본 질환을 효과적으로 조절하기 위해 오토파지를 조절하는 약물을 발견하고 그 기전을 규명하는 것이 전 세계적으로 주목 받고 있다. 본 화합물은 임상적으로 안정성 및 독성 평가가 완료됐기 때문에 새로운 활성의 약물 개발에 있어 장점을 가지고 있다.


연구팀은 서트라린의 오토파지 유도 활성을 형광면역염색 및 작용인자 발현 분석을 통해 확인했다. 나아가 생물정보학적/생물리학적/생물학적 결합 검증 방법, 가상도킹모델 시스템을 활용해 서트라린이 미토콘드리아 외막의 이온 통로로 알려진 VDAC1 단백질과 직접적으로 결합함을 확인했다. 또한 서트라린이 VDAC1과 직접적인 결합을 통해 AMPK-MTOR 신호전달체계를 조절함으로써 오토파지 활성을 유도함을 규명했다.


나아가 서트라린은 타우병증 세포 모델에서도 효과적으로 오토파지를 유도했고, 그 결과 알츠하이머의 원인 물질 중 하나인 타우(tau) 단백질을 분해함으로써 타우병증을 효과적으로 억제할 수 있음을 제시해 본 약물이 새로운 오토파지 유도 약물로서 타우병증의 효과적인 치료제로서 개발될 수 있음이 시사됐다.


이번 연구성과는 과학기술정보통신부-한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(글로벌연구실사업)의 지원으로 수행됐으며, 국제학술지 ‘오토파지(Autophagy, SCI)’에 11월 9일 게재됐다. 본 학술지는 최근 5년 간의 평균 IF 11.996으로 분야 Q1의 최우수학술지이다.  



[그림: A) 서트라린의 오토파지 유도활성. B) 가상도킹모델을 활용한 서트라린과 신규 표적단백질 VDAC1 간의 결합 검증. 

C) 서트라린의 타우 단백질 제거 활성. D) 서트라린의 오토파지 유도 및 타우병증 억제 기전 모식도.]



용어설명


● 오토파지(Autophagy): 세포 내 구성요소의 파괴와 재활용에 질서를 제공하는 세포 구성 성분을 자연적으로 분해하는 파괴 기전. 세포 내 영양분이 부족하거나 외부에서 미생물이 침입했을 때와 같은 스트레스 상황에서 세포 스스로 생존을 위해 내부 단백질을 재활용해 항상성을 유지하는 자가 방어 기전.


● 서트라린(Sertraline): 선택적 세로토닌 재흡수 억제를 위한 항우울제. 1991년 미국 화이자사가 시장에 도입해 미국 연방 식품 의약품국 (FDA)이 승인.


● VDAC1 (Voltage-dependent anion-selective channel 1): 미토콘드리아 외막에 형성된 이온 채널. ATP가 미토콘드리아에서 세포질로 확산되도록 역할을 함.


● 타우(Tau): 뇌세포의 염색체 이동 및 세포의 구조를 유지하는 역할을 하는 미세소관(Microtubule)을 이루고 있는 단백질. 


● 타우병증(Tauopathy): 퇴행성 신경질환의 원인 물질로 알려진 타우 단백질의 축적으로부터 발생하는 질환. 타우 단백질에 인(phosphate)이 과도하게 부착되는 변형이 발생하면 응집하여 신경섬유농축체(neurofibrillary tangle)를 형성하고, 이는 뇌신경 세포를 손상시킴으로써 병변을 일으킴.



논문정보


논문명:  Antidepressant drug sertraline modulates AMPK-MTOR signaling-mediated autophagy via targeting mitochondrial VDAC1 protein

저널명:  Autophagy

키워드:  AMPK, DARTS, 타우(tau), 타우병증(tauopathy), VDAC1

DOI:  10.1080/15548627.2020.1841953

저 자:  권호정 교수(교신저자, 연세대), 황희윤(제1저자, 연세대), 심중섭 교수(공저자, Macau University, 중국), 김다솔(공저자, 연세대)


 

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