곰팡이 감염증 조절 탈인산화효소 대량 발굴 

새로운 항진균 타깃 발굴을 통한 항진균제 개발가능

우리 대학교 반용선 교수 연구팀이 ‘곰팡이 감염증 조절 탈인산화효소의 대량 발굴’에 성공했다.  

탈인산화효소는 다양한 단백질의 번역 후 변형, 신호전달 등 많은 생체 기능을 조절하는 것으로 알려져 있다. 많은 연구에서 약물 타깃으로 이용되고 있는 인산화효소와 짝을 이루어 인산화기를 떼어내는 조절방식을 갖는 신호전달 인자다. 세포의 생장과 스트레스 반응 등에 관여하는 주요 신호전달과정에 관여한다고 알려져 있음에도 불구하고 병원성 곰팡이에서의 게놈수준의 탈인산화효소 연구는 미비한 상황이다. 이에 농림축산식품부와 농림식품기술기획평가원은 포스트게놈 다부처 유전체사업을 통해 2018년부터 ‘농·식품 유용 미생물의 다중오믹스 기반 유용 유전자원 발굴 및 가치 제고화 기술 개발’ 연구를 지원했다.

이 연구를 주관한 우리 대학교 반용선 교수 연구팀은 뇌수막염 유발 병원성 곰팡이인 크립토코쿠스 네오포만스(Cryptococcus neoformans)를 모델 시스템으로 활용하여 병원성 곰팡이 내의 탈인산화효소 유전자 114개를 화게놈 수준에서 발굴하고, 이들에 대한 통합적 기능분석과 대용량 동물실험을 통하여 곰팡이성 뇌수막염을 일으키는데 중요한 탈인산효소 31개를 대량 발굴하는데 성공했다.  

연구팀은 “탈인산화효소는 최근 항진균 타깃으로 각광받는 인산화효소와는 반대로 인산화기를 제거하는 방식으로 단백질 작용을 조절하며, 약 30퍼센트 정도의 단백질이 인산화/탈인산화에 의해 조절되는 것으로 알려져 있어, 중요한 약물개발 타깃으로 인정받고 있다.”며 “대표적인 탈인산화효소 저해제 중 하나인 FK506 (Tacrolimus)는 현재 임상적으로 가장 많이 사용하고 있는 면역억제제 중 하나다.”라고 이번 연구의 중요성을 설명했다.

또한 연구팀은 이 곰팡이 병원성을 조절하는 31개의 탈인산화효소에 대한 연구를 통해 이들 중 탈인산화효소들이 코립토코쿠스의 온도저항성, 병독성인자인 멜라닌과 캡슐 생성, 다양한 스트레스 조건에 대한 반응 등에 관여하며, 이 중 Xpp1, Ssu72, Siw14 및 Sit4 탈인산화효소는 크립토코쿠스의 뇌감염 과정에서 중요한 뇌-혈관장벽 부착과 통과에 관여한다는 것을 밝혀냈다고 설명했다.

[뇌수막염 유발 병원성 곰팡이의 탈인산화효소 변이균주 라이브러리 제조 및 기능 분석 연구]

이번 연구와 더불어 본 선행연구로 진행된 인산화효소와 전사인자와의 데이터베이스를 통합했고, 이를 통해 주요 신호전달에 관여하는 유전자 기능분석연구를 통합적으로 진행할 수 있었다. 병원성 곰팡이의 감염증 발병과 관계된 신호전달체계에 대한 통합적인 이해는 감염증 발생에 관여하는 유전자의 기능을 명확하게 밝혀낼 수 있다. 그뿐만 아니라 이러한 유전자를 타깃으로 하는 새로운 항진균제를 개발해, 전 세계적으로 연 15조 원 규모의 항진균제 시장에 국내 기술로 진입이 가능한 원천기술을 제공할 것으로 기대한다. 현재 본 연구 결과와 관련된 특허를 다수 출원해 원천기술 확보를 추진하고 있다.

농기평 오병석 원장은 “감염성 질환에 대한 관심이 증가하고 있는 상황에서 이번 연구로 곰팡이가 병원성을 나타내는 메커니즘을 이해하고, 병원성 곰팡이를 효과적으로 저해할 수 있는 새로운 약물 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대한다.”라고 말했다.

이번 연구는 다학제적 과학 분야의 세계적 학술지인 네이처 커뮤니케이션즈(Nature communications)*에 2020년 8월 24일 게재됐으며, 농림축산식품 미생물유전체전략연구사업단과 과학기술정보통신부 한국연구재단 기초연구사업(개인연구) 및 선도연구센터지원사업의 지원을 받아 진행됐다.

* 연구과제명: 농·식품 유용 미생물의 다중오믹스 기반 유용 유전자원 발굴 및 가치제고화 기술 개발(주관연구기관 : 연세대학교 산학협력단) 

* 신호전달 네트워크: 생체 내 생리현상 및 물질의 생합성을 조절하는 분자생물학 수준의 단백질 및 유전자 발현 메커니즘

* 탈인산화효소 (phosphatase, 포스파타아제) : 단백질, 핵산, 당과 같은 생분자 (biomolecules)에 붙어 있는 인산기 (phosphate group)를 떼어내는 효소

* 「네이처 커뮤니케이션즈(Nature communications)」: 다학제적 과학 분야 상위 7.8%, IF 12.121(2019 JCR 기준)

용어 설명

1. 뇌수막염 (meningitis)

뇌수막염이란 뇌와 척수를 둘러싸고 있는 뇌수막에 생기는 염증을 말한다. 뇌수막염은 바이러스, 세균, 원충류 및 진균 등에 의해 야기될 수 있으며 진균성 수막염의 경우 크립토코쿠스(Cryptococcus)에 의해 주로 발병이 된다. 뇌수막염의 증상으로는 두통, 발열, 목의 경직이 대표적이다. 

2. 탈인산화효소 (Phosphatase)

단백질, 핵산, 당과 같은 생분자 (biomolecules)에 붙어 있는 인산기 (phosphate group)를 떼어내는 효소로 세포내의 다양한 생체 기능을 조절하는 단백질이다.

3. 뇌 감염질환 유발 곰팡이 크립토코쿠스 네오포만스 및 크립토코쿠스증 

크립토코쿠스 네오포만스(Cryptococcus neoformans)라는 이름의 병원성 곰팡이는 주로 면역력이 저하된 사람에게 호흡기를 통해 감염되며, 혈액을 통해 전신으로 퍼진 이후 혈액과 뇌 사이를 차단하는 뇌-혈관장벽(Blood-Brain Barrier)을 자유롭게 통과하여 뇌수막염 및 뇌염을 포함하는 뇌 감염질환을 일으킨다. 크립토코쿠스는 뇌수막염 이외에도 진균성 폐렴 및 각종 장기를 감염시킬수 있으며 피부감염까지도 일으킬 수 있고, 이러한 병증을 통칭하여 이를 크립토코쿠스증(Cryptococcosis)으로 부른다. 

4. 항진균제 (Antifungal drug)

진균(효모 및 곰팡이) 감염증의 치료약을 말한다. 진균 감염증에는 표재성 및 심재성 질환이 있는데 표재성 진균증에는 대표적으로 무좀과 같은 백선증 등이 있으며 비교적 치료하기 쉽다. 이에 반해 심재성 진균증은 칸디다, 크립토코쿠스, 아스퍼르길러스 등이 원인균이며 치료가 상대적으로 어렵다. 현재 크립토코쿠스에 의한 뇌수막염 치료를 위해서는 Amphotericin B(암포테리신 비)와 Flucytosine(플루사이토신)의 병용치료법과 Azole(아졸) 계열의 항진균약물이 주로 사용되고 있다.

반용선 교수[교신저자] 이력사항

1. 인적사항  

  소 속 : 연세대학교 생명공학과                  

  전 화 : 02-2123-5558

  e-mail : ysbahn@yonsei.ac.kr  

2. 학력

  1989 - 1995    연세대학교 식품생물공학과 (공학사)

  1995 - 1997    연세대학교 식품생물공학과 (공학석사) 

  1997 - 2003    The Ohio State University, USA (박사)

3. 경력사항

  2003 – 2006     Duke University 박사후 연구원

  2006 – 2008    숭실대학교 생명정보학과, 전임강사

  2008 – 2010    연세대학교 생명공학과 조교수

  2014 – 2015     Duke University visiting scholar 

  2011 – 2016    연세대학교 생명공학과 부교수

  2016 – 현재     연세대학교 생명공학과 교수

  2019 – 현재     미국 미생물학술원 (American Academy of Microbiology) 석학회원

4. 전문분야정보

  - mBio (미국 미생물학회 발행), Editor

  - mSphere (미국 미생물학회 발행), Editor

  - PLoS ONE, Academic Editor

  - Journal of Microbiology, Editor

5. 연구지원정보  

  2016 – 현재  농림축산식품부 미생물유전체전략연구사업단 단위과제책임자

  2016 – 현재  과학기술정보통신부 이공분야기초(전략)연구사업 과제책임자

  2018 – 현재  과학기술정보통신부 선도연구센터(SRC) 세부과제책임자

이경태 박사[주저자] 이력사항

1. 인적사항  

  소 속 : 연세대학교 생명공학과                  

  전 화 : 070-7578-1596

  e-mail : MarcusK@yonsei.ac.kr

2. 학력

  2007 - 2013     연세대학교 생물자원공학과 (공학사)

  2013 - 2018     연세대학교 생명공학과 (공학박사) 

3. 경력사항

  2018 - 2020       연세대학교 생명공학과 박사후 연구원

  2020 – 현재      연세대학교 생명공학과 연구교수

진재형[주저자] 이력사항

1. 인적사항  

  소 속 : 연세대학교 생명공학과                  

  전 화 : 070-7578-1596

  e-mail : wlswogudz@naver.com

2. 학력

 2010 - 2016     연세대학교 생명공학과 (공학사)

 2016 – 현재      연세대학교 생명공학과 (석박사통합과정)