장연규 교수 연구팀, 마우스 배아줄기세포의 분화와 세포주기 조절에 필수적인 Brpf3-Huwe1-Myst2 단백질 조절 기전 규명

배아 발달 과정 이해와 줄기세포 치료법 개발에 큰 도움

시스템생물학과의 장연규 교수 연구팀은 마우스 배아줄기세포에서 히스톤 아세틸화효소인 Myst2 단백질의 안정성이 Brpf3과 Huwe1에 의해 조절되고, 이러한 조절이 배아줄기세포의 적절한 분화와 세포주기에 핵심 역할을 한다는 것을 밝혔다. 

배아줄기세포는 배반포의 내부 세포 덩어리로부터 생겨난 줄기세포로 모든 종류의 세포로 분화할 수 있는 전분화능과 자기 자신을 무한히 복제할 수 있는 자기 재생 능력을 갖추고 있다. 이러한 배아줄기세포의 분화 조절과 다양한 세포 기전을 연구하는 것은 배아의 발달 과정을 이해하는 작업과 줄기세포 치료법의 개발에 큰 도움이 되고 있다.

장연규 교수 연구팀의 선행 연구에 따르면 히스톤 아세틸화효소인 Myst2가 미분화상태인 배아줄기세포의 전분화능을 유지하는 데 관여한다. 이때 Myst2의 발현이 감소하면 배아줄기세포의 전분화능이 더는 유지되지 않고 분화를 유도하는 분자스위치로 작용한다. 따라서 Myst2의 단백질량 조절이 배아줄기세포의 유지와 분화에 중요한 역할을 할 것으로 예상되지만, 배아줄기세포에서 Myst2 단백질의 안정화 조절 기전은 밝혀진 바 없다.

본 연구에서는 배아줄기세포 내에서 Myst2 단백질이 E3 유비퀴틴 연결효소인 Huwe1에 의해 유비퀴틴화된 후 단백질 분해 공장인 프로테아솜을 통해 분해되고, 이러한 분해 과정은 Myst2의 결합단백질인 Brpf3에 의해 저해되는 것을 밝혀냈다. 특히 Brpf3는 Myst2와 Huwe1 단백질 모두에 결합할 수 있고, 이를 통해 Huwe1에 의한 Myst2의 유비퀴틴화를 막는 것을 확인했다. 

장연규 교수 연구팀은 또한 Brpf3-Huwe1에 의한 Myst2 단백질 조절이 배아줄기세포의 분화뿐만 아니라 세포주기에도 영향을 미치는 것을 규명했다. 이 과정에서 Brpf3 과발현으로 인한 Myst2 단백질량의 비정상적인 증가는 배아줄기세포의 초기 분화과정을 지연시킬 뿐만 아니라 세포주기의 진행 속도가 정상 세포보다 빨라지는 이상 현상과 연관된다는 것을 관찰했다. 이는 배아줄기세포의 분화와 세포주기가 서로 밀접하게 연관돼 있다는 기존의 연구와도 잘 맞아떨어지는 결과이다. 결과적으로 본 연구는 특정 단백질 분해를 유도하는 Huwe1과 이를 방어하는 방패 역할의 Brpf3에 의한 Myst2 단백질의 정교한 조절이 배아줄기세포의 초기 분화와 세포주기 조절에 매우 중요하다는 것을 말해준다. 또한 배아줄기세포의 분화와 세포주기 조절에 있어 Huwe1-Brpf3-Myst2 결합체의 정교한 상호작용이 중요하다는 사실을 처음으로 규명한 연구라는 점에서 의의가 있다.

본 연구는 대한민국 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 지원을 받아 수행됐으며, 네이처 출판그룹에서 출간되는 저명한 국제 학술지 <세포사멸과 분화(Cell Death and Differentiation)> 2020년 6월 18일 자에 온라인 게재됐다. 

[그림] 배아줄기세포의 분화와 세포주기에 중요한 BRPF3와 HUWE1에 의한 MYST2 단백질의 안정화 조절 기전에 대한 모식도