EGFR Exon20 insertion 돌연변이 폐암에서 아미반타맙 치료 효과 확인

미국 FDA로부터 폐암 혁신적 치료제(Breakthrough therapy)로 지정

(좌) 조병철 교수 / (우) 윤지연 교수

EGFR Exon20 insertion 돌연변이 폐암에서 아미반타맙의 항암효과가 확인됐다. 이로써 그간 뚜렷한 표적 치료제가 없던 EGFR Exon20 insertion 돌연변이 폐암에서 새로운 가능성이 열렸다.

폐암센터장 의대 조병철 교수(내과학) 연구팀(의대 김혜련, 홍민희, 임선민, 안병철 교수)과 의대 윤지연 교수(의생명과학부)는 다양한 EGFR Exon20 insertion 돌연변이 폐암에서 아미반타맙이 암세포의 성장을 억제한다고 밝혔다. 한국연구재단의 지원을 받은 이번 연구 결과는 미국암학회(AACR)에서 발간하는 암 관련 국제학술지 Cancer Discovery(IF 26.37)에 최근 게재됐다.

한국을 포함한 아시안인 비소세포성폐암 중 약 50%에서 상피세포성장인자수용체(EGFR) 유전자 돌연변이가 발견된다. 이 중 EGFR Exon20 insertion 돌연변이는 흔하지 않은 EGFR 돌연변이로 전체 EGFR 돌연변이의 약 10%를 차지한다. EGFR 아미노산 배열에 돌연변이가 생겨 암세포의 성장을 촉진한다. 

EGFR Exon20 insertion 돌연변이 폐암은 기존의 EGFR 표적 치료제(이레사, 타세바, 지오트립, 타그리소)에 저항성을 보이고, 지금까지 세포 독성 항암제 외에는 표적 치료제가 개발되지 않았다.

조병철 교수 연구팀은 EGFR Exon20 insertion 돌연변이를 가진 마우스세포와 환자유래세포주, 동물 모델을 구축해 EGFR와 cMET을 동시에 타깃으로 하는 아미반타맙(amivantamab)의 항암효과를 확인했다. 

연구 결과 기존의 EGFR 표적 치료제에 저항성을 보이는 EGFR Exon20 insertion 돌연변이 마우스 세포주와 환자유래세포주에서 아미반타맙은 강력한 암세포 살상 효과를 보였다. 아미반타맙은 EGFR 하위신호전달 단백질들의 활성을 저해하고, 세포사멸에 관여하는 단백질들을 증가시켰다.

EGFR Exon20 insertion 돌연변이 폐암 환자유래종양모델 마우스에서도 기존의 EGFR 표적 항체인 세툭시맙(cetuximab)과 비교해 월등한 암세포 성장 저해 효과를 보였다. 또한, 현재 개발 중인 다른 표적 치료제 포지오티닙과 비교해 아미반타맙은 우수한 내약성을 증명했다.

특히, 연구팀은 아미반타맙의 암세포 살상 효과에 환자의 면역 체계 중 NK 세포나 대식세포(macrophage)를 이용한 항체의존 세포매개 세포독성(antibody-dependent cell mediated cytotoxicity)이 깊이 관여함을 증명했다. 이것은 아미반타맙이 인체 내의 면역세포를 항진시켜 암세포를 사멸시킬 수 있음을 의미한다. 

아미반타맙은 현재 진행중인 EGFR Exon20 insertion 환자를 대상으로 한 임상 연구에서도 우수한 항암 효과를 증명했다. EGFR Exon20 insertion 돌연변이(H773delinsNPY, S768_D770dup)가 확인된 두 명의 폐암 환자에게 아미반타맙을 투여했을 때 65%, 38.9%로 종양이 줄어들었다.

한편, 이번 연구 결과와 함께 아미반타맙은 2020년 3월 미국 FDA로부터 EGFR Exon20 insertion 폐암 혁신적 치료제(Breakthrough therapy)로 지정됐다. FDA 혁신적 치료제 지정은 중대한 질병의 치료를 목적으로 초기 임상에서 기존 치료법 대비 우월한 임상 효과를 나타낸 의약품에 대해 효과적 약물 개발에 대한 집중적 지도 및 롤링 리뷰(Rolling Review)를 통해 심사를 단축하는 제도다.