김영수 교수팀, 알츠하이머병 혈액 진단 기술의 임상 연구 성과 보고

알츠하이머병 진단을 위한 약학과 공학의 융복합 연구

김영수 교수(융합과학공학부 및 약학과) 연구팀이 개발한 알츠하이머병 혈액 진단 기술(Comparing Levels of Amyloid-β by Self-Standard, CLASS)을 활용한 임상 연구 결과가 국제학술지 ‘사이언스 어드밴시스(Science Advances)’ 에 소개됐다. 알츠하이머병의 혈액 진단 연구는 국내외에 다수 보고된 바 있으나, 한 종류의 바이오마커를 사용해 환자를 정상인으로부터 90% 이상 구분할 수 있는 기술은 처음이다.

아밀로이드베타(amyloid-β, Aβ)는 알츠하이머병을 진단하는 중요한 바이오마커 단백질이다. 알츠하이머병 환자의 뇌에 장기간 축적되는 Aβ는 오랜 시간에 걸쳐 노인성반(plaque) 형태를 이루게 되고 양전자단층촬영(PET)으로 측정이 가능하다. Plaque를 환자 뇌에서 제거하는 항체 신약(아두카누맙 등)이 연이어 임상시험에서 탈락하면서, plaque 보다는 상대적으로 신경독성이 높은 Aβ 단백질 응집체 올리고머(oligomer)에 많은 관심이 집중되고 있다. 게다가 뇌영상으로 확인해야하는 plaque는 조기 진단이 어렵고 질환의 진행수준을 반영해주지 못한다고 알려져 있어서, 혈액과 같은 보다 접근성이 용이한 환자 샘플을 사용한 알츠하이머병 진단 기술에 대한 미충족 수요가 높다. 

김영수 교수팀은 혈중 Aβ 올리고머가 다양한 크기의 응집체로 존재하기 때문에 정량 분석이 어렵다는 점과 알츠하이머병 환자의 체내에는 정상인에 비해 올리고머의 농도가 높다는 점에 주목했다. 알츠하이머병 환자의 혈액 내에 존재하는 Aβ 올리고머를 용해할 수 있는 약물을 사용하여 단량체(monomer)로 풀어버리면 Aβ의 농도가 높아지기 때문에, 용해 전후의 혈중 단백질 농도 변화가 거의 없는 정상인과  환자의 구분이 가능하다.

김 교수는 “뇌조직이나 뇌척수액과는 달리 혈중 Aβ는 극저농도인 피코몰(picomole) 수준으로 존재를 하기 때문에, 기존의 생화학적 단백질 정량기술로는 측정이 어렵다. 이 연구가 성공할 수 있었던 계기는 MEMS(micro-electro mechanical systems) 분야 전문가인 황교선 교수(경희대학교 의과대학) 연구팀과의 융합연구 덕분이었다.”며 “고감도 미세전극센서(interdigitated microelectrode)는 피코몰 이하인 펨토몰(femtomole) 수준의 단백질 정량이 가능하기 때문에 올리고머와 모노머 사이의 미량 변화 측정을 실현할 수 있었다”.라고 설명했다.

한편, 본 연구는 한국과학기술연구원(KIST) 개방형연구사업 및 한국보건산업진흥원(KHIDI) 치매극복기술개발사업의 지원을 받아 황 교수 연구팀과의 공동연구로 수행됐다. 김 교수팀이 발굴한 약학적 혈중 바이오마커 용해 기술(CLASS)을 황 교수팀에서 개발한 고감도 미세전극센서에 도입하여 극저농도 Aβ를 측정하는 융합연구로 두 연구자가 KIST 재직 시절 개발하고 그 이후에도 장기간 함께 연구한 성과다. 

연구에는 연세대 약학과 김혜연 연구교수(주저자), 이세진 박사, 장호충 연구원, 김경환 통합과정 대학원생, 융합과학공학부 이진희 학부생, 생명공학과 백승엽 박사과정 대학원생이 참여했다. 연구 결과는 사이언스 자매지인 ‘사이언스 어드밴시스(Science Advances)’ 2019년 5호(4월 17일)에 게재되었다. 

[그림] 알츠하이머병 혈액 진단 기술(CLASS) 모식도

[그림] 알츠하이머병 환자군(적색) 및 정상인군(흑색)의 혈액진단결과(CLASS) 및 양전자단층촬영결과(SUVR)/간이정신상태검사결과(MMSE)와의 비교 자료. AMC=서울아산병원, KIRAMS=한국원자력의학원