장연규 교수팀, 암 재발 방지 가능성 확장
대장암 암줄기세포 선택적 살상 효과 규명

시스템생물학과 장연규 교수 연구팀(김민성 박사, 조혜인 학생)이 국립암센터 박은정 박사팀 및 중국 연변의대 김연화 교수와의 협력연구를 통해 대장암세포에서 히스톤 탈메틸화효소(histone demethylase) 저해제인 JIB-04가 윈트/베타-카테닌(Wnt/β-Catenin)을 통한 신호전달과정을 저해함으로써 암줄기세포(cancer stem cells)의 생존율과 증식을 선택적으로 감소시킬 수 있다는 사실을 밝혔다.

일반적으로 대장암은 내시경을 통한 조기검진으로 예방과 치료율이 좋은 암종으로 인식되고 있다. 하지만 현재 우리나라는 서구식 식습관의 대중화로 인해 대장암 발병률이 세계에서 1위를 기록하고 있으며, 대장암 환자의 약 20% 가량은 재발로 인해 생명의 위협을 받는 실정이다. 화학 요법을 포함한 다양한 암치료법에도 불구하고, 여전히 재발의 요인인 암줄기세포를 포함한 악성암세포의 완전한 제거에는 많은 어려움을 겪고 있다.

암줄기세포는 암 조직에서 극소수집단으로 존재하지만 일반 줄기세포와 유사하게 자기 재생 능력과 분화능력을 가지고 있다. 또한 항암제에 대한 높은 저항성이 있어 전이와 재발의 원인으로 주목받고 있다. 따라서 이러한 암줄기세포를 선택적으로 제거하기 위한 다양한 연구가 절실한 실정이다.

대장암의 암줄기세포에서는 CD133, CD44, CD24, LGR5 등과 같은 세포 표면분자와 약물 저항성의 원인인 약물 반출 운반체 ALDH1, ABCG2 등의 발현이 증가한다. 이 중 대다수는 윈트/베타-카테닌에 의해 조절을 받는 유전자로 알려져 있기 때문에 윈트(Wnt)에 의해 매개되는 신호전달과 베타-카테닌(β-Catenin)을 통한 유전자 발현조절이 대장암의 악성화와 밀접한 연관이 있을 것으로 보인다. 또한 최근 후성유전학의 발전으로 유전자별 전사조절 부위의 염색질(또는 염색체) 구조변화가 유전자 발현조절의 핵심 분자스위치를 작용한다는 것을 이해하게 되었다. 특히 염색질 구성성분인 히스톤 단백질에 메틸기(CH3)와 같은 암호를 심거나 제거하는 히스톤 메틸화효소와 히스톤 탈메틸화효소의 상호작용이 전사조절의 핵심스위치로 작용한다.

장연규 교수 연구팀은 암줄기세포 증식에 선택적으로 영향을 주는 약물을 후성유전학적 조절인자 저해제를 대상으로 탐색한 결과, 히스톤 탈메틸화효소 저해제인 JIB-04가 가장 우수한 약물임을 확인했다. 추가 검증을 통해 JIB-04를 대장암 세포주에 처리했을 때 일반 암세포의 생존력은 크게 저해되지 않으나 대장암줄기세포의 주요 표지분자들의 발현양이 크게 감소한다는 사실을 통해 JIB-04가 대장암줄기세포에 선택적으로 작용한다는 것을 발견했다. 나아가 이것이 윈트/베타-카테닌(Wnt/β-Catenin) 신호전달경로를 저해하여 유도되는 효과임을 알아냈다.

그 결과, JIB-04가 대장암줄기세포의 자기재생 능력을 저해시키고 종양형성 개시 능력을 현저하게 감소시킨다는 것을 밝혔으며, 또한 이러한 효과가 세포주에서 뿐만 아니라 생체 내에서도 나타난다는 것을 마우스 실험을 통해 증명했다. 따라서 본 연구에서 발굴한 JIB-04와 같은 대장암줄기세포에 선택적인 새로운 약물이 대장암 치료에 활용된다면 암의 재발 방지와 함께 암환자의 생존율 제고에도 큰 도움이 될 것으로 기대된다. 

본 연구는 교육부의 BK21 플러스와 과학기술부의 중견연구과제와 선도연구사업(SRC)의 지원을 받아 수행되었으며, 국제 학술지인 ‘사이언티픽 리포트(Scientific Reports)’ 2018년 4월 26일자 온라인판에 게재되었다.

[그림 1] JIB-04에 의한 종양 형성 개시 능력 저해 (A) 대장암 세포주에서의 종양구 형성 능력 저해 (B) 마우스 생체내에서의 종양 형성 능력 저해

[그림 2] JIB-04에 의한 대장암 암줄기세포 선별적 살상 효과를 나타낸 모식도