오영준 교수팀, CDK5의 활성 조절을 통한 새로운 신경세포 보호 개념 제시

시스템생물학과 오영준 교수 연구팀이 CHIP단백질이 인산화효소인 CDK5단백질의 새로운 세포내기질이라는 사실을 밝혀냈다. 또한, 신경세포사멸 모델을 사용해 CDK에 의해 인산화된 CHIP이 세포사멸촉진인자인 tAIF를 분해하는 기능을 잃게 되는 ‘CDK5-CHIPtAIF loop’의 존재를 규명했다.

퇴행성신경계질환은 뇌나 척수에 존재하는 특정신경세포의 사멸을 동반한다. 치매, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증을 비롯해 뇌졸중, 척수손상이 이에 속한다. 따라서 특정신경세포의 사멸에 관련한 인자의 발굴과 관련된 신호전달체계의 규명은 신경보호작용(neuroprotection)의 개념을 정립하고 질병치료제의 개발로 이어가는 데 필수적이다.

기존의 연구에서 ser/threonine계열 인산화효소인 CDK5와 E3 ligase인 CHIP이 중추신경계질환과 관련되어 있을 가능성이 제시되어 왔으나, 이들 단백질이 신경세포 사멸에 어떻게 관여하는지와 이들 단백질 상호간의 조절가능성에 대한 증거는 제시되지 못했다. 이에 연구팀은 발생기산소로 유도된 대뇌피질신경세포의 사멸모델을 활용해 과활성화된 CDK5가 CHIP에 직접적으로 결합해 CHIPSer20의 인산화를 유도함을 밝혔다. 또한, 연구팀은 이와 같이 인산화된 CHIP은 세포사멸인자인 tAIF와 결합하지 못하게 되어 결과적으로는 CHIP에 의한 tAIF의 분해가 저해되며 이로 인해 축적되는 tAIF는 핵으로 이동해 신경세포사멸을 주도하게 된다는 증거를 제시했다(모식도 참조). 이와 같은 CDK5-CHIP-tAIF loop는 발생기산소 이외에 다른 세포사멸유도인자에 의해 제조된 중추신경계질환 모델에서도 범용적으로 작동함을 규명했다.

오 교수는 “전 세계적으로 퇴행성신경계질환은 주요 사망원인으로 알려져 있고 고령화시대에 이 같은 현상은 더욱 가속화될 전망”이라며 “본 연구에서 밝혀진 신경세포사멸조절연결고리의 상위단계인 CDK5의 조절은 퇴행성신경계질환의 치료전략 개발에 핵심적 역할을 할 가능성을 제시했다”고 연구결과의 의의를 밝혔다.

본 연구 논문은 한국연구재단 기초연구사업의 지원으로 이루어졌으며, 세포사멸분야의 권위지인 ‘Cell Death and Differentiation’ 온라인 판에 게재됐다.