신상준 교수 연구 성과 Nature 게재

유전자 돌연변이 암 치료 물질 효과 확인

의대 신상준 교수(내과학, 암병원 종양내과)가 공동 제1저자로 진행한 연구가 ‘네이처(Nature, IF 42.779)’에 게재됐다. 연구는 김태원 서울아산병원 종양내과 교수·쉬바 말렉(Shiva Malek) 제넨텍 박사(교신저자), 홍용상 서울아산병원 종양내과 교수, 이지연 삼성서울병원 혈액종양내과 교수 등과 공동으로 진행했다.

이번 연구에서는 종양 발현 유전자인 RAS와 RAF 변이가 발생한 암 환자 135명에게 벨바라페닙(belvarafenib)을 투여해 악성 흑색종과 대장암 환자에서 글로벌 제약회사가 개발한 약제들을 뛰어넘는 치료 효과를 확인했다. 

기존에 개발된 RAF 단량체(monomer) 억제제는 BRAF V600 돌연변이 흑색종의 치료를 위해 임상적으로 승인됐지만 비 BRAF V600 돌연변이 세포에서는 효과가 없는 것으로 알려져 있다. 한미약품이 개발해 2016년 제넨텍에 기술 수출한 신약 후보 물질인 벨바라페닙은 BRAF V600E 및 NRAS 돌연변이 흑색종 환자에서 임상 활성을 나타내는 강력한 선택적 RAF 이량체(dimer) 억제제이다. 

실제로 벨바라페닙을 투여한 결과 RAS 변이의 일종인 NRAS 돌연변이가 있는 악성 흑색종의 경우 약 20~40% 환자에서 암이 줄어들었으며, RAF 변이의 일종인 BRAF 돌연변이가 있는 악성 흑색종과 전이성 대장암의 경우에는 약 33%의 환자에서 암이 줄어든 것으로 확인됐다. 또한 벨바라페닙에 내성을 보이는 암 세포주를 만들고 동 약물을 투여한 암 환자의 혈액을 채취해 내성 기전을 연구한 결과 RAF 유전자의 한 종류인 ARAF 유전자 돌연변이를 새롭게 밝혀냈다. 

ARAF 유전자 돌연변이가 벨바라페닙의 내성 기전 중 하나이며 현재 처방되고 있는 다른 약제인 MEK 저해제와 병합 투여 시 이런 내성을 극복할 수 있다는 것도 규명해냈다.

이번 연구는 벨바라페닙을 사용한 최초의 1상 임상 연구로 최대 허용 용량을 확인하고 안전성 및 예비 효능을 평가하는 연구일뿐만 아니라 벨바라페닙의 내성 기전 규명 및 극복을 위한 병용치료 전략을 찾은 통합적 연구로서 의의가 크다.

신상준 교수는 “국내 제약회사에서 개발된 혁신 신약(First-in-class)을 국외로 기술 이전해 산학연 공동 연구를 진행하면서 전임상, 임상 연구의 모든 과정을 경험할 수 있는 좋은 기회였다.”며 “머지 않은 미래에 의료원에서 자체 개발한 신약이 이처럼 좋은 결과를 내 많은 암 환자들의 치료에 도움이 되기를 기대한다.”고 말했다.