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반용선 교수 연구팀
곰팡이 뇌 감염 조절 관련 전사인자 및 인산화효소의 대량 발굴 성과 생명시스템대학 생명공학과
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연세대 생명공학과 반용선 교수가 이끄는 연구진이 뇌 감염질환 유발 곰팡이(진균)*의 뇌 감염조절 유전자를 대규모로 발견하고, 감염기작과 관련된 기능을 규명해 연간 15조원에 이르는 항진균제 및 진균성 뇌 감염질환 치료제 개발 시장에 진입할 수 있는 새로운 가능성을 열었다. 전 세계적으로 매년 곰팡이로 인한 질병으로 사망하는 사람은 1.5 ~2백만 명에 이른다. 특히 최근에는 곰팡이가 치매를 비롯한 각종 뇌질환과도 연관성이 있다는 연구결과가 속속 보고되고 있으나, 이러한 곰팡이가 어떻게 뇌혈관장벽을 통과해서 질병을 일으키는지에 대해서는 아직 명확히 밝혀진 바 가 없다. 그 중 크립토코쿠스증은 전 세계적으로 연간 20만 명 이상 감염되어 18만 명이 사망하는 주요 곰팡이성 감염질환으로 알려져 있으며, 그 치료제 시장은 연간 6-7조원에 이르는 것으로 알려져 있다. 연세대학교 반용선 교수 연구팀은 같은 학과 정은지(Eunji Cheong) 교수 연구팀과 ㈜앰틱스바이오(AmtixBio)와 공동연구를 통해 뇌 감염질환 유발 곰팡이인 크립토코쿠스 네오포만스를 모델시스템으로 활용하여 곰팡이의 뇌-혈관장벽 통과 및 뇌 감염조절 인자를 대규모로 발견하는 성과를 거두었다. 연구팀은 병원성 곰팡이의 유전자 중 뇌-혈관장벽을 이루는 세포 표면에 부착하거나 통과에 관여하는 유전자, 뇌 안에서 곰팡이가 생존하는데 중요한 유전자를 분류해낼 수 있었다. 이 중 Hob1이란 전사조절인자는 이러한 뇌 감염과정에 핵심적인 유전자의 발현뿐 아니라 기존에 알려진 뇌 감염 관련 인자들의 유전자 발현을 조절하는 상위 조절자임을 밝혔다. 뇌 감염질환 유발 곰팡이의 이러한 뇌 감염조절 핵심 유전자가 저해되었을 때 뇌-혈관장벽 세포로의 부착뿐 아니라 통과와 뇌 감염 정도가 감소하고 동물 감염모델의 생존일수를 증가시켰다. 이러한 뇌 감염조절 핵심 유전자를 저해제는 아직 개발되지 않았기 때문에 Hob1과 같은 핵심 유전자를 타깃하는 저해제를 개발한다면 향후 새로운 차원의 항진균제 개발로 이어질 수 있다.
뇌 감염질환 유발 곰팡이는 우리 주변에 다양하게 존재하며 호흡기를 통해 감염될 수 있다. 주로 면역력이 저하된 환자(에이즈 감염, 장기이식 및 암 치료 환자 등)나 노인들에게 주로 발병하는 질병이나, 면역이 정상인 사람에게 감염된 예도 있다. 그럼에도 불구하고, 이를 효과적으로 예방하거나 신장 및 간 독성과 같은 부작용 없이 치료할 수 있는 항진균제 약물은 아직 개발되지 못했다. 특히 곰팡이 균이 혈액까지 침투한 이후에는 혈관과 뇌 사이에 있는 뇌-혈관장벽을 자유롭게 통과하여 뇌 수막과 뇌를 감염시키게 되는데, 이러한 뇌-혈관장벽은 상당히 작은 크기의 약물도 통과하기 어렵다. 이에 기존의 항진균제 약물을 뇌 안으로 전달하여 곰팡이 질환을 치료하기에는 한계가 있다. 현재 연구팀은 공동 연구기관인 ㈜앰틱스바이오와 합작하여 뇌 감염조절 유전자 용도에 대한 특허*를 출원하는 등 국내 원천기술 확보에 박차를 가하고 있다. 이를 통해 연간 15조원이 넘는 글로벌 항진균제 시장에 국내 산업계가 진출할 수 있는 교두보를 마련할 계획이다. 반용선 교수는 “이번 연구로 밝혀진 뇌 감염질환 유발 곰팡이의 뇌 감염조절 인자를 저해하는 새로운 항진균 약물의 개발이 가능할 것으로 생각된다.”고 언급하였다. 또한 공동연구자인 정은지 교수는 “현재는 뇌로 약물을 원활하게 전달하는 것이 각종 뇌 질환 치료에 가장 큰 걸림돌인데, 뇌수막염균의 뇌-혈관장벽 통과 조절 인자를 반대로 이용하면 뇌-혈관장벽 통과 약물전달시스템 개발에 활용될 수 있어서 획기적이고 응용 범위가 넓은 약물전달 시스템으로 산업적 가치가 클 것으로 기대된다”고 추후 연구 성과의 활용 방향을 제시했다. 이번 연구는 세계적인 생명과학분야 권위지 Nature의 자매지인 Nature Communications 2020년 3월 23일자에 게재되었다 (Fungal kinases and transcription factors regulating brain infection in Cryptococcus neoformans).
또한 반용선 교수 연구팀은 뇌감염 병원성 곰팡이의 핵심적인 병독성 인자(virulence factor)인 멜라닌의 생합성 조절 신호전달 네트워크를 통합적으로 규명한 논문을 발표하기도 하였다. 이 연구는 미생물학 분야의 세계적 학술지인 엠바이오(mBio)에 2019년 10월에 편집자선정 논문(Editor’s Pick)으로 발표되었고, 세계적 석학들이 선정하는 F1000Prime의 추천논문으로 선정된 바 있다.
그동안의 진균학분야에서의 우수한 연구성과를 바탕으로 반용선 교수는 미국미생물학회(American Society for Microbiology, ASM) 산하 미국미생물학술원(American Academy of Microbiology, AAM)의 석학회원(Fellow)으로 2019년 1월 28일 선정됐다. 미국미생물학술원 펠로우는 ASM 회원 중 미생물학 분야에서 그동안 학문적으로 탁월한 업적을 낸 학자를 대상으로 엄격한 심사를 거쳐 선출된다. 반용선 교수는 한국인으로서는 역대 5번째로 AAM Fellow으로 선정되었으며, 진균학 분야에서는 국내 최초로 선정되는 영예를 누렸다.
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