김현석 교수, 난치성 폐암 맞춤치료 후보물질 대량 발견

연구 결과 셀(CELL)에 게재

의대 김현석 교수팀(의생명과학부)이 미국 텍사스주립대학 사우스웨스턴 메디컬센터 연구팀과 함께 대규모 화학유전체 분석플랫폼을 이용해 난치성 폐암의 개인맞춤 치료제 후보물질 171개를 발굴하는 데 성공했다.

표적치료제는 전이됐거나 재발한 폐암에서 암세포에서만 발현되는 특정 단백질이나 유전자(표적)를 공격해 관심을 받고 있지만, 암에서 표적이 발견된 경우에만 사용할 수 있다. 기존의 표적치료제 개발과정은 단일 타깃에 대해 장기간에 걸친 기초 연구와 약물 스크리닝을 거쳐야 해 큰 비용과 시간이 필요했다.

김현석 교수팀은 100여 개의 폐암 세포주를 대상으로 20만 종 이상의 소분자화합물을 하나씩 투여하는 병렬처리 방식의 대규모 자동화 스크리닝 시스템을 통해 총 300만 개 이상의 실험 데이터를 분석한 결과 암세포주의 특이적 독성 정보를 획득했다. 또한 차세대 염기서열 분석방법을 이용해 모든 폐암 세포주의 유전체 정보도 추가로 확보했다.

연구팀은 이렇게 얻어진 대규모 약물반응성 정보와 유전체 정보를 기계학습 알고리즘을 이용해 통합 분석한 결과, 항암효능을 갖는 171개의 표적치료 후보물질과 약효를 예측할 수 있는 동반진단마커(동반진단법)를 동시에 발굴했다. 특히 표적치료 방법이 없었던 KRAS/KEAP1 동시변이(전체 폐선암환자의 6%)와 폐선암환자의 5% 이상에서 관찰되는 NOTCH2 변이세포의 항암물질을 발견하고, 타깃 단백질과 약물 작용기전을 추가로 밝혀냈다.

각각의 후보물질들은 진단과 치료를 할 수 있는 표적치료 후보물질로 향후 추가적인 임상개발과정을 거쳐 개인맞춤 치료제로 임상적용이 가능할 것으로 기대된다.

이번 연구는 보건복지부 연구중심병원 육성R&D 사업과 암정복추진연구개발사업의 지원을 받아 진행됐으며, 연구결과는 생명과학분야 최고 권위지인 ‘셀(CELL)’ 온라인판에 4월 19일 자로 게재됐다.

국내 공동연구로 난치성 위암에서 표적 항암물질 후보 발견

더불어 김 교수는 최근 정재호 교수(외과학) 연구팀과 함께 위암 중 악성 예후로 인해 난치성 위암으로 불리는 상피중간엽전이(EMT) 분자아형 위암에서 표적 항암물질을 발견했다.

EMT는 상피세포성 암이 중간엽세포 특성이 있는 종양세포로 변형되는 것으로, 치료제 내성이나 암세포의 전이를 유도하는 것으로 보고되고 있다. 아시아 암 연구그룹에 따르면 모든 위암의 코호트 데이터에서 재발, 전이와 강한 상관관계를 보이는 EMT 분자아형에 속하는 환자들은 전체 위암 환자의 15%~43%에 이르며, 이들의 5년 생존율은 30% 미만으로 가장 예후가 나쁜 환자군에 속했다.

김현석 교수 연구팀은 자체 구축한 바이오마커-항암제 동시 개발 플랫폼을 이용해 1,500여 개의 임상약물 및 항암약물 스크리닝을 통해 EMT 분자아형 위암에 선택적 치료 효과가 있는 물질을 탐색했다. 그 결과 NamPT 기능을 억제하는 FK866이 합성치사(Synthetic lethality) 기전을 통해 NAPRT 효소의 발현이 억제된 EMT 분자아형 위암에서 선택적으로 항암효과를 가진다는 것을 발견했다.

연구팀은 정재호 교수 연구팀이 자체적으로 확보한 환자유래 위암 이식 동물모델을 활용해 생체 내에서 FK866이 EMT 분자아형 위암의 종양 성장을 억제하는 것을 검증했다. 또한 942명의 세브란스병원 위암 환자의 종양을 대상으로 면역화학염색 분석을 통해 EMT 현상에서 암 전이를 억제하는 E-cadherin 단백질의 소실이 NAPRT 단백질 결핍과 매우 높은 상관관계를 가진다는 것을 확인했다.

추가로 연구팀은 암 빅데이터 분석을 통해 NAPRT의 발현억제가 위암뿐만 아니라 대장암, 췌장암의 EMT 분자아형에서도 광범위하게 나타나는 것을 밝혀 이번 연구를 통해 발굴한 NamPT 저해제를 여러 난치성 암종에 확대 적용할 수 있을 것으로 예상했다.

보건복지부 보건산업진흥원 연구중심병원 육성 R&D 사업의 지원을 받은 이번 연구는 ‘가스트로엔터롤로지(Gastroenterology)’ 온라인판에 최근 게재됐다.